Recombinant tissue Plasminogeen Activator, Alteplase (rt-PA), lijkt geen goed alternatief voor locale arteriŽle trombolyse vergeleken met urokinase


Dr. M.J.E. van Rijn

Voorzitter(s): dr. P. Hedeman Joosten, vaatchirurg, Rijnland ziekenhuis, Leiderdorp & dr. O.E.H. Elgersma, interventieradioloog, Albert Schweitzer ziekenhuis, Dordrecht

13:50 - 14:00u in Atrium zaal

Uit gerandomiseerde trials is gebleken dat locale, intra-arteriŽle trombolyse een geschikt alternatief is voor een operatie bij patiŽnten met een acuut bedreigd been. Het voorkeursmiddel in onze kliniek was urokinase (dosering: bolus 250.000 IE, daarna 100.000 IE/uur). Deze dosering werd gehalveerd indien tijdens de behandeling het fibrinogeen onder de 1.0 g/l daalde. In 2006, na het beschikbaar komen van Alteplase (rt-PA), werd naar dit middel geswitcht indien onder urokinase binnen 24 uur geen verbetering zichtbaar was. Dit leidde in deze groep bij meer dan de helft alsnog tot een succesvolle lysis. Daarom zijn we sinds eind 2009 volledig overgegaan op rt-PA. Hierbij werd de dosering omgerekend naar de voorheen gebruikte sterkte bij urokinase (een bolus rt-PA van 15 gram, gevolg door locale infusie met 3 gr/uur). Dit middel leek aanvankelijk inderdaad effectiever en bovendien goedkoper (dagprijs van Ä 700,- versus urokinase dagprijs Ä1200,-), maar al snel kregen we de indruk dat er meer bloedingen optraden. Het doel van deze studie was het vergelijken van de groep patiŽnten die trombolyse middels urokinase hebben ondergaan, met de groep die rt-PA kreeg. Wij wilden onderzoeken of er inderdaad meer complicaties waren in de rt-PA groep dan in de urokinase groep en welk middel effectiever was. Als maat voor de effectiviteit keken we naar het percentage succesvolle lysis en het aantal amputaties binnen een maand na trombolyse. Ook onderzochten wij of er risicofactoren waren voor het optreden van complicaties. Het betreft een retrospectief single center cohort onderzoek van 172 patiŽnten met een acute arteriŽle trombose, niet langer bestaand dan 2 weken. In de periode van 2004- 2013, ondergingen deze patiŽnten 209 trombolyses. De groep patiŽnten waarbij zowel urokinase als rt-PA werd toegediend werd geŽxcludeerd (n=13). Alle analyses werden gedaan met SPSS versie 18. Verschillen tussen beide groepen werden berekend met een chi-kwadraat test voor dichotome variabelen en een t-test voor continue variabelen indien normaal verdeeld. Voor de niet normaal verdeelde variabelen gebruikten we de Mann-Whitney test. Vervolgens werden in een univariate en multivariate logistische regressie analyse (Forward Enter methode), variabelen bekeken die een rol konden spelen bij het optreden van alle mogelijke complicaties samen, en bloedingen en amputaties afzonderlijk. Er werd 77 keer urokinase gegeven en 119 keer rt-PA. De groepen waren grotendeels vergelijkbaar echter, de rt-PA groep was significant ouder (68.6 jaar versus 63.7 jaar, p<0.01) en de rt-PA patiŽnten hadden significant meer comorbiditeit wat betreft nierinsufficiŽntie, diabetes mellitus, hypertensie en hypercholesteremie. De mate van ischemie, ingedeeld aan de hand van SVS criteria (1: niet direct bedreigd, 2a: uitval van sensibiliteit, 2b: uitval van sensibiliteit en motoriek, 3: rigor), was niet significant verschillend tussen beide groepen. In de rt-PA groep zaten significant meer patiŽnten met een opgestolde stent.

Urokinase bleek vaker (79%) een succesvolle lysis op te leveren dan rt-PA (61%, p<0.01). Gedurende de behandeling daalde het fibrinogeen in de rt-PA groep significant vaker (46%) onder de 1.0 g/l vergeleken met de urokinase groep (31%, p=0.04). De duur van de trombolyse was significant korter in de rt-PA groep (mediaan 19.8 uur) vergeleken met de urokinase groep (mediaan 21.3 uur, p<0.01). Indien de trombolyse niet succesvol was, werd er geswitcht naar een operatie (25% in de urokinase groep, 31% in de rt-PA groep, p=0.33). Het aantal amputaties binnen een maand na trombolyse was 10% in de urokinase groep en 16% in de rt-PA groep (p=0.27). Na 1 jaar was 95% nog in leven na urokinase behandeling versus 82% na rt-PA (p=0.02). Binnen de urokinase groep traden 25% complicaties op tegenover 39% in de rt-PA groep (p=0.04). Specifiek voor bloedingen was dat 9% versus 26% ten nadele van rt-PA (p<0.01). In de urokinase groep overleed niemand tijdens de opname, maar binnen de rt-PA groep zijn 18 patiŽnten (15%) overleden (p<0.01). Van deze patiŽnten overleden er 4 (3.4%) als gevolg van een bloeding veroorzaakt door de trombolyse (p=0.1). Bij univariate analyse met als uitkomst het optreden van complicaties, waren type trombolyse (rt-PA versus urokinase: odds ratio (OR) 1.9, 95% Confidence Interval (CI): 1.1-3.6), nierinsufficiŽntie (OR 1.6, 95%CI: 1.1-2.2) en switch naar operatie (OR 4.8, 95% CI: 2.5-9.4) significante risicofactoren. Multivariaat bleek alleen switch naar operatie significant geassocieerd met het optreden van complicaties. Bij univariate analyse naar bloedingen waren type trombolyse (rt-PA versus urokinase: OR 3.5, 95% CI: 1.5-8.5), nierinsufficiŽntie (OR 2.31, 95% CI: 1.1-5.0), duur trombolyse (OR 0.6, 95% CI: 0.3-0.9) en fibrinogeen < 1.0 g/l significant (OR 2.8, 95% CI: 1.2-6.2). Multivariaat bleven fibrinogeen < 1.0 g/l en duur trombolsye significant. Tenslotte hebben we in een univariate analyse gekeken naar amputatie binnen een maand na trombolyse. NierinsufficiŽntie (OR 3.1, 95% CI: 1.3-7.2) en switch naar operatie (OR 13.4, 95% CI: 5.0-35.7) waren significant geassocieerd, ook in de multivariate analyse.

Uit dit onderzoek kunnen we concluderen dat bij patiŽnten met een acuut bedreigd been, rt-PA geen betere uitkomsten geeft dan urokinase bij locale arteriŽle trombolyse. Echter, met de door ons gebruikte dosering rt-PA daalt het fibrinogeen vaker onder de 1.0 g/l, vergeleken met urokinase. Dit duidt op meer systemische werking. Hierdoor lijken er vaker complicaties op te treden, met name in de vorm van bloedingen, waardoor de behandeling vaker werd afgebroken. Daardoor zien we dat urokinase vaker succesvol was dan rt-PA en dat de overleving in deze groep beter was, echter deels ook veroorzaakt doordat de rt-PA groep ouder was en meer comorbiditeit had. Ook zien we dat als er moet worden overgegaan tot een operatie dit vaker tot complicaties en amputaties leidt. De consequentie van dit onderzoek is dat we de dosering rt-PA hebben verlaagd (geen bolus, maar alleen locale infusie met 2 gr/uur). We overwegen om terug te gaan naar het oorspronkelijke protocol: urokinase als eerste keus en alleen indien er geen succesvolle lysis optreedt over te gaan op rt-PA.


Meer info